Miastenia Gravis – alguns aspectos imunopatológicos

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1- Miastenia Gravis – alguns aspectos imunopatológicos

 

Miastenia Gravis (MG) é uma doença auto-imune que tem como alvo os receptores nicotínicos de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular. A produção de anticorpos anti-receptores de acetilcolina pode ser determinada no soro de até noventa por cento dos pacientes com a forma não congênita da doença. Linfócitos T CD4 e B, ativados, específicos contra receptores de acetilcolina, são encontrados no sangue periférico de pacientes com MG. A doença foi descrita em 1850 por Wilks, Erb e Goldflam, mas o nome de Miastenia foi proposto em 1895 por Jolly, que também descreveu o decremento da resposta a estímulos repetitivos na eletrofisiologia. Em 1930 Blalock descreve a melhora da doença após timectomia, mas o papel de anticorpos auto-imunes na interrupção da resposta na junção neuromuscular somente foi detectado em 1959.

A prevalência é de 2,5 a 10/100.000hab, dependendo da região, predomina em mulheres na segunda e terceira décadas e nos homens na quinta e sexta décadas.

A Miastenia é um protótipo da doença auto-imune alvo-específica produzida por anticorpos, e a imunização de animais com receptores de acetilcolina produz Miastenia experimental.

Os receptores nicotínicos de acetilcolina são encontrados em grande quantidade na região mais central da junção neuromuscular, em fendas que aumentam a superfície de recepção da acetilcolina. Nas extremidades encontram-se os receptores denominados Musk. Os anticorpos anti-receptores de acetilcolina, encontrados aumentados em 90% dos pacientes, se aderem aos receptores e ativam a via do complemento, responsável pela lise final do receptor. Em cerca de 10% dos pacientes encontramos anticorpos anti receptores Musk. Nos pacientes que iniciam mais tardiamente encontram-se em 30% dos casos anticorpos contra proteínas responsáveis pela contração muscular, anticorpos anti-estriado, que nos pacientes mais jovens pode ser considerado como um marcador para Timomas, ocorrendo em até 80% dos timomas. No nosso meio, até o momento, tem-se usado os receptores anti-acetilcolina no diagnóstico e nos seguimento dos pacientes.

A tolerância aos auto-antígenos é mantida pela seleção negativa de linfócitos auto-reativos na sua maturação, no timo. A perda da auto-tolerância resulta na sobrevivência de linfócitos T CD4 específicos contra auto-antígenos. Nos linfonodos periféricos os linfócitos T auto-reativos ativam linfócitos B a produzirem auto-anticorpos. Pessoas normais podem ter auto-anticorpos contra receptores de acetilcolina em pequena quantidade sem desenvolver a doença. Os receptores de acetilcolina são compostos de 5 fraçoes protéicas denominadas com as letras gregas α, β, γ, Ω, e €. Na fase fetal e no recem-nascido os receptores possuem a fração €, no adulto esta é substituida por γ, exceto nos músculos da musculatura extra-ocular.

Em algum momento, fatores possivelmente ambientais favorecem a expansão dos auto- anticorpos e o aparecimento dos sintomas. O paciente desenvolve fraqueza muscular relacionada ao esforço, na musculatura ocular produzindo ptose e diplopia, em toda musculatura voluntária, principalmente músculos proximais e torácica. A doença pode em geral começar na msuculatura extra-ocular e evoluir nos primeiros dois anos para a forma generalizada, ou bulbar em que acomente a musculatura de orofaringe e músculos respiratórios. A fraqueza pode evoluir para um quadro drástico de insuficiência respiratória, levando o paciente a ventilação mecanica. Nestas crises, mecanismos terapêuticos que atuam na retirada de anticorpos como a plasmaférese, são comprovadamente benéficos (Recomendação B), assim como a Imunoglobulina Humana IV, cujo mecanismo ainda não bem estabelecido, supõe-se que seja na competição com os auto-anticorpos e no efeito neutralizante através da aderência a fração Fc dos auto anticorpos.

O tratamento a longo prazo são os imunossupressores e a timectomia. Esta última tem sido reavaliada em vários centros de tratamento, e apesar de haver uma recomendação baseada em séries para casos iniciais até 3 anos de doença, em pacientes com menos de 60 anos, o racional deste tratamento do ponto de vista imunológico nunca foi bem estabelecido. Supondo-se que a maturação tímica dos linfócitos T aos auto-anticorpos ocorra nas primeiras décadas da vida, quando a doença aparece, a quantidade de linfócitos auto-reativos contra receptores da junção neuromuscular circulantes não justificaria a retirada do timo normal.

Imunossupressores, dentre eles mais comumente a Azatioprina, a longo prazo, embora sem evidência baseada em estudo duplo-cego, controlado, tem recomendação B como eficaz na remissão no controle da doença sendo mais bem tolerada que doses altas de corticóide oral. Nenhum estudo até o momento foi conclusivo a respeito do melhor entre os tratamentos.

Fontes:
Abbas, Abul k.;Lichtman, Andrew H. Cellular and Molecular Immunology. Elsevier Science,2003,USA.
Juel,Vern C.; Massey, Janice M. Myasthenia Gravis, Review. Orphan J Rare Dis, 2007, nov 2:44.
Lehmann, Helmar; Hartung, Hans P. et al. Plasma Exchange in Neuroimmunological Disorders, part two. Neuromuscular Diseases. Arch Neurol, 2006,63: 1066-1071.

                     

                       2- Polineuropatia Inflamatória Desmielinizante Crônica

Amilton Antunes Barreira

 Aspectos gerais

A polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) é uma entidade nosológica com critérios clínicos, eletrofisiológicos e histológicos bem definidos. Trata-se de polineuropatia com progressão de dois meses ou mais, que envolve os membros, proximal e distalmente, com achados eletroneuromiográficos indicativos de desmielinização multifocal dos nervos somáticos e, em parte dos casos, pode ser documentada através de biópsia de nervo. Trata-se de doença considerada rara – admitindo-se como rara a doença com incidência de 1 caso ou menos a cada 200 000 habitantes/ano.

1.2 Eletroneuromiografia

Do ponto de vista eletrofisiológico, há diferentes propostas para o diagnóstico. Podem-se utilizar, por exemplo, os critérios de Albers e cols. Podem ser considerados apropriados para o diagnóstico eletrofisiológico (eletroneuromiográfico) de neuropatia desmielinizante.

Em pelo menos dois dos nervos estudados:

  • Velocidade de condução (em metros por segundo (m/s)): 

- abaixo de 95% do limite da normalidade (LIN) se a amplitude for > que 50% do LIN
- abaixo de 85% do LIN se a amplitude for < que 50% do LIN

  • Latência distal em m/s

- acima de 110% do limite superior da normalidade (LSN) se a amplitude for normal
- acima de 120% do LSN se a amplitude for < que a normal

  • Dispersão temporal (distal-proximal):

- aumento na duração de 30%

Bloqueio de condução (distal-proximal):
- medida de amplitude < 0,7

Latência da onda F:
- maior que 120%

Albers JW, Kelly JJ Jr. Acquired inflammatory demyelinating polyneuropathies: clinical and electrodiagnostic features. Muscle Nerve. 1989;12(6):435-51.

1.3 Patologia

A patologia da PCID é caracterizada pelo achado de desmielinização e remielinização, associadas à presença de macrófagos entre os processos de células de Schwann, com preservação dos axônios, associados ou não a infiltrados inflamatórios endoneurais. A desmielinização e remielinização conduzem à constituição de bulbos de cebola, podendo haver perda axonal em maior ou menor intensidade. Quanto maior a perda a axonal, maior a chance de ocorrerem seqüelas definitivas .

1.4 Doenças sistêmicas que podem se associar à PDIC

Tireotoxicose

Síndrome de Crow-Fukase

Síndrome da imunodeficiência adquirida

Gamopatias monoclonais de significado incerto

Gamopatia monoclonal

Doenças do colágeno

Desmielinização do sistema nervoso central

Hepatite C

Doença inflamatório do intestino

Doença de Hodgkin

Doenças do tecido conjuntivo

Linfoma

Transplantes de órgãos e da medula óssea

Doença de Castleman

Síndrome nefrótica

Diabetes-mellitus

Mieloma osteoclerótico

Neuropatia sensitivo-motora hereditária

1.5 Patogenia e Fisiopatologia

Há apreciável conjunto de evidências a sugerir que a sua base seja imunológica, particularmente pela resposta terapêutica favorável obtida com o uso de imunossupressores e imunomoduladores.

1.6 Aspectos clínicos e evolutivos

  • Evolução contínua
  • Evolução recorrente

Do ponto de vista evolutivo, há formas de evolução contínua, outras, à semelhança da esclerose múltipla, recorrentes. Considera-se que apenas 1/3 dos casos possa evoluir sem agravamento na ausência de tratamento.

1.7 Tratamento

As alternativas terapêuticas, cujas eficácias foram comprovadas através de estudos prospectivos, controlados e randomizados, incluem corticosteróides e imunoglobulina humana endovenosa em altas doses, eventualmente plasmaférese . Ciclofosfamida e ciclosporina poderiam ser eficazes. IgIV é superior a corticosteróides mas, levando em consideração o alto custo, esses são considerados de primeira escolha .

 

                              3- Síndrome de Guillain-Barré

Amilton Antunes Barreira

 

A síndrome de Guillain-Barré (SGB) foi descrita por Guillain, Barré e Strohl (1916), sendo caracterizada por fraqueza muscular rapidamente progressiva e ascendente – que pode levar o paciente à tetraplegia , associada a dissociação proteíno-citológica no líquido cefalorraqueano (LCR). Os aspectos clínicos da síndrome foram descritos por Landry, inicialmente em 1859. Tratava-se da paralisia ascendente de Landry. A paralisia tem início agudo, podendo comprometer qualquer dos apêndices corporais de maneira isolada ou associada. Com maior freqüência, o início se faz a partir dos membros inferiores. A paralisia é centrípeta, passando a comprometer os membros superiores, o tronco e conseqüentemente, a respiração. A consciência e a cognição não estão comprometidas, o que pode ser fator de grande sofrimento para o paciente, ao se ver impossibilitado de fazer movimentos. O período de maior intensidade do comprometimento motor é denominado nadir. O nadir pode ser alcançado na primeira semana. Poucos pacientes atingem-no na quinta. Se os distúrbios neurológicos forem progressivos e não se estabilizarem após a quinta semana, considera-se a possibilidade de outro diagnóstico. As bases do diagnóstico são: a história clínica, o exame neurológico (EN), a eletroneuromiografia (ENMG) e o exame do LCR. No EN é constatada uma paralisia flácida, com diminuição do tônus muscular nos membros. Ao se percutir o martelo contra os tendões, habitualmente os reflexos estão ausentes. Insuficiência ou paralisa respiratória ocorre em cerca de 20% dos casos. A ENMG evidencia achados correspondentes aos de uma polineuropatia desmielinizante adquirida – na maioria dos casos – ou axonal. A síndrome é de caráter auto-imune. A SGB desmielinizante (também referida como polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda – PIDA) é de melhor prognóstico e o ataque imunológico se faz predominantemente contra a bainha de mielina. A SGB axonal (também referida como neuropatia inflamatória axonal aguda – NAMA) pode ter prognóstico mais reservado e o ataque imunológico se faz predominantemente contra o axônio. O LCR evidencia, na maioria dos casos e, predominantemente durante a segunda semana, um aumento das proteínas, com normalidade do número de células. Esse número pode estar um pouco aumentado se o paciente for criança. O tratamento específico deve ser feito rapidamente. É mais efetivo se iniciado ao longo da primeira semana, menos ao longo da segunda e inefetivo a partir do final da terceira. Utiliza-se imunoglobulinas humana em altas doses ou plasmaférese. A utilização associada de ambos os tratamentos não tem relação com a porcentagem, rapidez ou intensidade de melhora, não sendo recomendada. O tratamento inespecífico pode salvar a vida do paciente e consiste em medidas para a estabilização da pressão arterial, respiração artificial e cuidados para não haver complicações infecciosas ou embólicas (“descolamento” de coágulo das veias dos MMII em direção ao coração direito e pulmão). Habitualmente as seqüelas neurológicas são de pequena monta. Deve ser lembrado que antes do advento dos respiradores artificiais, 20% dos pacientes morriam; depois, 5% e com os tratamentos específicos, 3%. Os tratamentos específicos reduziram o tempo de internação para 27 dias ou menos. No passado, os pacientes ficavam internados por mais de dois meses.
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(*) Professor Titular
Departamento de Neurologia, Psiquiatra e Psicologia Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo.
Responsável pelo setor de Doenças Neuromusculares do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto

  1. Hughes RA, Cornblath .Guillain-Barre syndrome.Lancet. 2005 Nov 5;366(9497):1653-66.
  2. Raphael JC. Guillain-Barre syndrome. Rev Prat. 2005 Apr 30;55(8):823-7.
  3. Barreira, A. A. ; Marques Junior, W. . Avanços no conhecimento da síndrome de Guillain-Barré. Revista Brasileira de Neurologia, v. 32, n. 4, p. 119-121, 1996.
  4. Barreira, A. A. . Síndrome de Guillain-Barré. In: Sebastião Eurico Melo-Souza. (Org.). Tratamento das doenças neurológicas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000, v. 1, p. 397-401.

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