Imunopatogenia da Esclerose Múltipla

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Imunopatogenia da Esclerose Múltipla

Damacio Ramon Kaimen Maciel

 

A Esclerose Múltipla é uma doença multifatorial complexa, desmielinizante, auto-imune, que afeta o sistema nervoso central (SNC), e atinge de forma crônica principalmente adultos jovens. A EM continua sendo hoje um grande desafio para a investigação médica básica e clínica. O avanço terapêutico mais satisfatório requer uma melhor compreensão da sua patogenia e, em especial, de sua imunopatogenia. Ainda que não se conheça o mecanismo fundamental na sua totalidade e que o conceito de autoimunidade não se tenha comprovado plenamente, há evidências de que no processo da doença atuem mecanismos imunológicos. Uma hipótese simplista para explicar a EM é que as células T do sistema imune periférico – células T autorreativas sobreviventes ao controle tímico durante a seleção negativa por deleção clonal – com receptores específicos para componentes da mielina central sofrerão: 1) uma ativação periférica; 2) uma quimioatração; 3) uma passagem de linfócitos ativados através da BHE e entrarão no SNC; 4) sofrerão uma reativação com uma expansão clonal local e atacarão o alvo, a mielina diretamente ou por mediação de outras células induzindo; 5) o processo de desmielinização e dano axonal; e 6) remielinização mesmo que parcial, causando assim os déficit neurológicos próprios da doença, como ilustra a figura abaixo.

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Tem-se questionado três hipóteses etiológicas na Esclerose Múltipla:

  • A presença de uma infecção viral persistente.
  • Um processo autoimune com perda da tolerância para os antígenos da mielina.
  • Mimetização molecular entre antígenos virais e proteínas da mielina.

A lesão na EM começa com uma reação imune celular mediada por células T. A doença inicia quando o sistema imunológico, em particular as células T, são ativadas por algum evento ambiental, talvez uma infecção viral fora do SNC, no sangue periférico e nos gânglios linfáticos. Existem células T reativas com receptores específicos para os componentes protéicos da mielina central, em pessoas normais em pequena quantidade e em pacientes em maior quantidade. Alguns componentes protéicos da mielina do SNC foram propostos como auto antígenos responsáveis pela resposta autoimune observada na EM. São eles: a proteína básica da mielina (PBM), a proteína lipoprotéica (PLP), a glicoproteína de oligodendrócito associada com a mielina (MOG) e a glicoproteína associada com a mielina (MAG). Esses componentes têm sido reconhecidos recentemente como importantes tanto na indução de células T autorreativas como de auto anticorpos .

Como conseqüência de sua ativação, os linfócitos T adquirem a capacidade de:

  • Expandir-se clonalmente;
  • Produzir diferentes citocinas;
  • Incrementar a expressão de selectinas, integrinas e outras moléculas de adesão em sua superfície.

Esta última alternativa permite aos linfócitos T inter-atuarem com moléculas de adesão complementares presentes nas células endoteliais, atravessar o espaço perivascular e chegar assim ao SNC. Exemplos destas moléculas incluem VCAM-1 e ICAM-1 que se expressam preferencialmente em células endoteliais, e integrinas como VLA-4 (antígeno de ativação muito tardio) (b1 a4) e LFA-1 (antígeno associado à função leucocitária) (b2 a1) – que se expressam em linfócitos T efetores.
As moléculas de superfície VCAM-1, ICAM-1, VLA-4 e LFA-1 parecem não ter nenhum papel importante na passagem fisiológica das células T. No entanto, quando existe um processo inflamatório, a interação de VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1//LFA-1 com outros fatores permite a diapedese e ingresso de células T no SNC.

QUIMIOATRAÇÃO

Outros fatores que contribuem no ingresso das células T dentro do SNC desde a periferia são as quimiocinas.
Estas moléculas favorecem o processo de migração de linfócitos T e monócitos através da BHE mediante dois mecanismos:

  • Atração química;
  • Ativação da união de integrinas linfocitárias a receptores específicos de células endoteliais.

Algumas quimiocinas como MIP-1 a, MCP-1 e MIP-1b foram associadas com a indução de EAE. E foram demonstradas nos astrócitos de lesões desmielinizantes pos mortem. Assim, RANTES e IP-10, como seus respectivos receptores CCR5 e CXCR3 foram identificados nos linfócitos, macrófagos e células microgliais em lesões desmielinizantes ativas. Recentes estudos demonstram que este grupo de quimiocinas são preferencialmente quimiotáticas para linfócitos.

PASSAGEM DE LINFÓCITOS ATIVADOS ATRAVÉS DA BHE

As metaloproteinases (MMP) também contribuem para passagem de células inflamatórias dentro do SNC e ao desenvolvimento dos processos inflamatórios observados na EM. As MMP são produzidas por células T ativadas, monócitos, astrócitos e células microgliais. Diferentes ações das MMP contribuem para o fenômeno inflamatório da EM:

  • Ruptura da BHE facilitando a passagem de células T e monócitos;
  • Clivagem de citocinas pró-inflamatórias unidas a membranas, como TNF-a;
  • Dano direto da bainha da mielina.

REATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS NO SNC E SECREÇÃO DE INFLAMAÇÕES INTERMEDIÁRIAS:

As células T ativadas que alcançam o SNC reconhecem o antígeno específico unido às moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (CPH) presentes nos astrócitos, ou células da micróglia, e são desta maneira reativadas. Este fenômeno de reativação implica na produção de diferentes citocinas e mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, radicais livres e intermediários de oxigênio ou óxido nítrico (NO). Células T Helper ativadas podem secretar diferentes tipos de citocinas . Um esquema simplificado descreve uma dicotomia funcional de linfócitos Th1 e Th2. Sobre este esquema, células Th1 e seus produtos pró-inflamatórios (IL-2, TNF, IFN-a e IL-12) podem iniciar e perpetuar o dano tissular observado na EM. Pelo contrário, células Th2 que secretam citocinas como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 são associadas com uma inibição da resposta imune. Nos seres humanos, outras duas importantes citocinas imunossupressoras: IL-10 e TNF-b são produzidas por ambas sub-populações.

Diferentes evidências sustentam a hipótese de que certas citocinas consideradas tradicionalmente pró-inflamatórias, como IL-2, TNF-a e TNF-g em certas circunstâncias poderiam mediar também efeitos imunossupressores.

INDUÇÃO DO PROCESSO DE DESMIELINIZAÇÃO

Em um micro ambiente apropriado na presença de IL-12 e INF-g, linfócitos T CD4 se diferenciam para um padrão Th1 secretando IFN-g, IL-2 e TNF-a. Estas substâncias podem induzir um dano direto na bainha de mielina, promover desmielinização mediada pela ação celular e ativar macrófagos, astrócitos e células microgliais, as quais expressam TNF-a em lesões ativas. O IFN-g também promove as expressões de moléculas CMH de classe II em células glias, permitindo-lhes participar no processo de apresentação antigênica. Adicionalmente, os macrófagos ativados por linfócitos Th1 participam ativamente do processo de digestão dos componentes da mielina.

Substâncias solúveis, como perforinas e calpaína, foram implicadas na degradação de proteínas da mielina. De maneira parecida, o óxido nítrico e os peroxinitritos são citotóxicos e seus níveis se encontram elevados na EAE.

Por último, alterações no metabolismo do “glutamato” foram implicadas nos processos de morte neuronal e do oligodendrócito, provavelmente devido ao incremento da secreção de importantes quantidades de glutamato por células T ativadas.

INDUÇÃO DO PROCESSO DE DANO AXONAL

Estudos recentes apontam o dano do axônio como um componente importante e precoce das lesões na EM, o que sugere a possibilidade de que o compromisso axonal represente a causa principal da incapacidade irreversível nos pacientes com EM. O acúmulo da proteína precursora de amiloide (APP) tem sido demonstrado nos axonios dentro de lesões ativas da EM, assim como na borda de lesões crônicas.

A freqüência de transecção axonal se correlaciona com o grau de compromisso inflamatório, o que indica que este é um fenômeno de inicio precoce.

É provável que a fase de surtos e remissões da doença represente um primeiro período de acumulação silencioso do dano axonal.

A REMIELINIZAÇÃO, mesmo que parcial, acontece pela presença de células precursoras de oligodendrócitos (O2A) e as células dos fatores de crescimento.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A imunopatologia da EM permite considerar duas etapas na sua evolução: Uma primeira etapa em que predominam os fenômenos inflamatórios e uma segunda em que predomina um processo neurodegenerativo representado fundamentalmente pelo compromisso axonal. Durante a fase progressiva do fenômeno de perda axonal pode ser multifatorial e incluir tanto um componente inflamatório como um componente degenerativo dado provavelmente pela perda de fatores tróficos provenientes da bainha da mielina.

Leitura complementar sugerida:

  • Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología cellular y molecular. 5a. ed. Madrid: Elsevier, c2004.
  • Kaimen-Maciel DR, Callegaro D. Unusual clinical cases that mimic MS. A report on selected cases presented at the MS Forum Interactive Symposium at the LACTRIMS Congress, 27 August 2004, Iguazu Falls, Brazil. Intern MS Forum 2006: 13:77-83.
  • Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB. Imunologia médica. 10a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, c2004.
  • Sospedra M, Martin R. Immunology of Multiple Sclerosis. Ann Rev Immunol(2005) 23:683-747.

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